Conversatorios de protección Radiológica de América Latina y el Caribe. Modelaje matemático en la administración de quimioterapias

12 de julio de 2022

Modelaje matemático en la administración de quimioterapias

Invitados: Dra. Villasana Dr. Miguel Martin, Dr. Rafael Martin

Moderador: CEO Serofca. MsC. Omar Arias 

En esta oportunidad en nuestro espacio Aprendiendo + estaremos conversando con la Dra Minaya Villasana y los Drs. Miguel y Rafael sobre Modelaje matemático en la administración de quimioterapias

La Dra. Villasana abre una presentación en las que se hacen algunas preguntas sobre el tema y las cuales serán respondidas en la charla: “es inviable modelar a este paciente, caracterizar a este paciente para luego incorporarle algún fármaco, habrá algún  protocolo que nos permita  atenuar o definitivamente curar a este paciente llevando los niveles tumorales muy pequeño e incluso la reducción completa, pero siempre que planteamos un modelo inicialmente nos tenemos que preguntar si  el modelo   realmente  proporciona las mejores explicaciones o si podemos con ese modelo ensayar otro tipo de terapia, cuáles son esas estrategias de administración para mejorar la eficiencia, la eficacia y ya finalmente en la última pregunta que nos vamos a estar haciendo es si hay maneras distintas de administrar estos fármacos”.

Unos de los primeros modelos que trabaja la Dra. Villasana es sobre células del sistema inmune, modelan la  proliferación de células tumorales en el momento de mayor vulnerabilidad, el cual es la mitosis, todos los  demás  componentes del ciclo celular lo llaman  interfaz. 

Es una proliferación en el espacio de mitosis incluyendo  la muerte natural de cada una de estas líneas celulares, hay que tomar en cuenta la escala de  tiempo en las cuales ocurren la mitosis, se  hizo necesario introducir en las ecuaciones un tiempo de residencia, lo cual es el tiempo que transcurre entre la interface y el momento de la mitosis. Luego se tiene la salud del paciente, el sistema inmune, son las líneas celulares que tienen una influencia directa estos son los linfocitos citotoxicos, las ecuaciones que resultan son sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias  con retardo. Interesa encontrar un punto  de equilibrio y la estabilidad del sistema libre de tumor. La droga o fármaco es el elemento controlador del sistema.

Fig 1. Modelo matemático de proliferación del tumor administrando un fármaco

Variando los parámetro se pueden tener diferentes puntos de equilibrio, se emplean mapas de estabilidad, en el modelo variando la tasa de proliferación del tumor, la generación de linfocito y el tiempo de residencia. Cambiando algunos parámetros podemos encontrar diagramas de bifurcación. Se presentan bifurcaciones de tipo Hopf. Esto es una solución frecuente en ecuaciones con retardo, generalmente son oscilatorias.

Estudiaron la resistencia a la quimioterapia, con otro modelo separando el ciclo celular en la fase G1 post mitosis y lo que queda de interface incluida la mitosis, las interacciones son similares al caso anterior, con ecuaciones diferenciales ordinarias sin retardo, observaron que tenían estados estables al punto de equilibrio. 

Fig 2. Modelo introduciendo la resistencia de las células a la quimioterapia

También modelan la combinación de estos modelos matemáticos con la administración del fármaco, Si se tiene un paciente caracterizado, y se esta en un punto de equilibrio libre de tumor  que es estable, lo podemos ubicar en el mapa de estabilidad, y lo combinamos con el fármaco que es el sistema de control, se formula como un problema de control optimo, que incluye varios termino el primero toma en cuenta la zona de atracción donde el punto de equilibrio es estable, el segundo término, es una restricción y el tercero en el tratamiento el tumor no debe crecer repentinamente y también que el tratamiento tenga la menor cantidad de ciclos posibles. La solución de este tipo de problemas de control optimo tiene como solución  valores máximos y mínimos, queda por definir cuándo se administra la droga.  Las metodologías que mejor resultado arrojaron son las Metaheuristicas  y dentro de ellas los algoritmos de búsqueda local, evolutivos y de inteligencia colectiva. Dentro de estos algoritmos se evaluaron la cantidad de droga, la desviación del tumor de niveles deseados y el sistema inmune, los resultados arrojaron mejoras con respecto al protocolo estándar. 

También realizan modelos combinados citotóxico mas citoestático, aplicando los modelos de control optimo,  se administran las drogas en serie, primero una y luego la otra con periodos de descanso, los resultados indican que colocando menos droga citotoxica logran  disminuir el tumor. 

Fig 3. Resultados del modelo combinando citotoxico mas citoestático

En cuanto a los modelos con inmunoterapia,  se toma en cuenta distintas líneas celulares, con las células NK, CD, TCD4 y se introducen en las ecuaciones diferenciales, simulan pacientes con determinados niveles de tumor, con los tumores mas grande combinando la quimioterapia con la inmunoterapia logran los resultados esperados, con la aplicación de  solo de la  quimioterapia no era suficiente. 

Fig 4. Modelado combinado quimioterapia e inmunoterapia

También  modelan  biopolímeros, geles hidrofilicos termo sensibles que tiene elementos de drogas o encapsuladas en nanoparticulas, estudian la liberación de estos fármacos. Estudian dos tipos de geles, modelan como se erosionan y como se liberan distintos agentes encapsulados en nanoparticulas, en ensayos in vitrio.

Modelaron el experimento en vitrio con un modelo unidimensional  de reacción y difusión obteniendo algunos resultados satisfactorios con el inconveniente de que se tienen muchos parámetros libres.

Fig 5. Experimentos  de administración de fármacos encapsulados en nanopariculas

Finalmente simulan el proceso de erosión utilizando el método Montecarlos, el cual resulta con menos parámetros libres y obtienen mejores resultados.

Fig 6. Resultados obtenidos con el método Montecarlos para simular la liberación de un fármaco

Para observar el conversatorio ingrese al siguiente enlace de video: